Это разнообразие агрегатных признаков на уровне генов предназначено для выявления скоординированных вариаций профилей внутригенного метилирования в разных типах клеток.В целом, это уменьшает размерность проблемы и потенциально упрощает интерпретацию важных дескрипторов.

2.2. Методы машинного обучения

Для решения задачи классификации мы применяем хорошо зарекомендовавшие себя подходы к машинному обучению, регуляризованные линейные модели и деревья решений. Кроме того, используются соответствующие процедуры выбора признаков.

Линейные модели разделяют объекты разных классов линейной поверхностью решений в пространстве признаков.Известно, что в машинном обучении они хорошо работают, когда количество признаков намного превышает количество примеров, что оправдывает выбор. В частности, устанавливая ограничение на параметры линейной модели через член регуляризации в цели оптимизации, можно предотвратить дивергенцию, сделав модель более стабильной и релевантной, или даже сделать оптимальные параметры разреженными по вектору, что, естественно, приведет к выбору признаков. Это реализуется с помощью логистической регрессии [19] с регуляризатором.

Дерево решений — это модель интеллектуального анализа данных с пошаговой процедурой принятия решений. Его узлы представляют собой бинарные точки принятия решений, которым назначен определенный тест, который проверяет наличие определенного простого шаблона в элементе данных. В зависимости от результата происходит переход к одному из узлов-потомков. Процедура рекурсивно повторяется до тех пор, пока не будет достигнут лист и не будет принято окончательное решение. На практике деревья группируются в ансамбли для повышения стабильности процесса. Здесь деревья решений обучаются алгоритмом CART [20], а группировка реализуется методом случайного леса [21].

Важность признака можно оценить по набору тестов, определяющих информативность деревьев решений с точки зрения разделения классов [21]. Однако, поскольку сам метод только ранжирует объекты по определенному квантификатору важности, а не выбирает значимые, в списке необходимо выбрать порог выбора. Пороговое значение важности будет несколько произвольным и, что еще хуже, не будет иметь прозрачной связи с производительностью.

Чтобы преодолеть эти недостатки, мы используем процедуру рекурсивного исключения наилучших признаков (RBFE).Процесс начинается с обучения случайного леса и ранжирования с полным набором признаков. На следующем шаге заранее определенное количество признаков с высшим рангом исключается из дальнейшего изучения. Процедура рекурсивно повторяется до тех пор, пока оставшийся список признаков не станет пустым. На каждом этапе мы вычисляем ошибку классификаторов, обученных на (i) всех выбранных функциях, (ii) функциях, выбранных только на текущей итерации, и (iii) оставшихся функциях. В результате порог выбора определяется кривой производительности классификатора: выбирается максимально допустимая ошибка классификации для рассматриваемой задачи и останавливается процедура выбора признаков, когда ошибка на текущем лучшем подмножестве (зеленая кривая на рисунках 2 и 3) превышает это значение. порог.

Поскольку качество классификатора лежит в основе выбора признаков, очень важно правильно организовать поток данных. Мы используем вложенную 5-кратную стратифицированную схему перекрестной проверки [22]. В случае логистической регрессии вложенная перекрестная проверка используется для калибровки силы регуляризации на основе точности классификации. Гиперпараметры, такие как коэффициент регуляризации, настраиваются во внутреннем цикле, а внешний оценивает качество модели. На каждом сгибе выбираются подмножества одинаковой мощности, что делает усреднение более последовательным и менее шумным.

Эффективность бинарной классификации (ЭСК/ИПСК) характеризуется тремя видами ошибок: (i) ошибка типа I (доля ИПСК, ошибочно классифицированных как ИПСК), (ii) ошибка типа II (доля ИПСК, ошибочно классифицированных как ИПСК) ) и (iii) ошибка неправильной классификации (общая доля ошибочно классифицированных образцов).

Предварительная обработка данных реализована на языке программирования R [23] с использованием пакетов Bioconductor [24]. Реализация методов машинного обучения основана на библиотеке Scikit-Learn [25] на языке Python.

2.3. Анализ обогащения набора генов

Чтобы исследовать потенциальные аберрации в клеточной стволовости, мы оцениваем обогащение [26] лучших классификаторов, установленных генами PCGT, генами MESC (метилированные в эмбриональных стволовых клетках) и репрессированными метилированными группами генов PCGT h4K4, h4K27. , и их объединение (двухвалентная группа) [27], загружено из базы данных молекулярных сигнатур Института Броуда (http://www.broadinstitute.org/). В поисках потенциальных модификаций, связанных с раком, мы проверяем обогащение 100 генами, наиболее значимыми для распознавания 13 типов опухолей [13, таблица S1].Эти наборы данных перечислены в дополнительном файле S1 в дополнительном материале, доступном онлайн по адресу http://dx.doi.org/10.1155/2015/976362.

3. Результаты и обсуждение

3.1. ЭСК против классификации ИПСК

Во-первых, мы исследуем потенциал логистической регрессии [19] с регуляризатором и случайным лесом [21] для классификации ЭСК против ИПСК. Как описано в разделе «Материалы и методы», мы используем 5-кратную перекрестную проверку для оценки качества классификации.В случае логистической регрессии мы используем вложенную перекрестную проверку для калибровки силы регуляризации на основе точности классификации. Для случайного леса мы всегда строим 1000 деревьев глубины 3.

В таблице 1 приведены результаты работы этих типов классификаторов на основе различных показателей уровня внутригенного метилирования. На нем показаны средние ошибки трех типов вместе со стандартными ошибками этих оценок (в скобках), полученными перекрестной проверкой. Примечательно, что оба типа классификаторов и все внутригенные измерения демонстрируют очень хорошую производительность со средней точностью выше 95%, улучшая предыдущий результат 90%, основанный на реализациях искусственной нейронной сети и машины опорных векторов для данных метилирования сайтов CpG [17].Показательно, что все рассматриваемые внутригенные признаки очень сходным образом проявляют себя в отношении качества классификации, что можно понимать как мультимодальные изменения метилирования генов в результате репрограммирования. Значительные стандартные отклонения в оценках ошибок, наблюдаемые почти во всех случаях, вероятно, вызваны ограниченным числом выборок. Следует отметить, однако, что явно выраженные различия в профилях внутригенного метилирования ES и iPS клеток, которые позволяют их уверенное различение, не обязательно подразумевают существенные функциональные различия, и их биологическое влияние еще предстоит выяснить.

90.05 MEAN00 (0,00) Характеристики Тип Тип I ошибки Тип II ошибки неправильной классификации ошибка логистической регрессии СРЕДНЕЕ 0,12 (0,15) 0,00 (0,00) 0,04 (0,05) ВАХ 0,05 9,05 (0,065)07 (0,08) 0,06 (0,05) DEV (0,00) 0,07 (0,08) 0,04 (0,05) deriv 0,00 (0,00) 0,03 (0,07) 0. 02 (0,04) 0,02 (0,04) Asymm 0,00 (0,00) 0,03 (0,07) 0,02 (0,04) Все особенности 0,00 (0,00) 0,03 (0,07) 0,02 (0,04) Случайный лес 0,03 (0,07) 0,02 (0,04) 0,02 (0,04) var 0,00 (0,00) 0,07 (0,08) 0,04 (0,05) den 0,07 (0,13) 0,07 (0,08) 0,07 (0,08) 0,06 (0,05) deriv 0,00 (0,00) 0,07 (0,08) 0,04 (0,05) Asymm 0,07 (0,13) 0,07 ( 0,08) 0,06 (0,05) Все характеристики 0. 00 (0,00) 0,07 (0,08) 0,04 (0,05)

Приступим к задаче идентификации конкретных групп генов, которые обнаруживают значительные различия в профилях внутригенного метилирования между типами клеток. В общем, хорошая работа классификатора показывает только то, что все признаки внутригенного метилирования (взятые по отдельности или вместе) содержат существенные различия.Чтобы определить относительно небольшую группу генов, которая по-прежнему служит хорошим дискриминатором, необходимо использовать методы отбора признаков.

Здесь мы используем процедуру рекурсивного исключения наилучших признаков (RBFE) (см. Материалы и методы) как для логистической регрессии, так и для базовых классификаторов случайного леса, чтобы выделить подгруппы внутригенных признаков, которые, тем не менее, содержат достаточно информации, чтобы различать ESC и ИПСК без ущерба для качества.

На самом деле регуляризованная модель логистической регрессии по своей сути выполняет выбор признаков.Однако проверка показала, что результаты очень нестабильны, что отражается в огромном разбросе мощностей подмножеств среди складок перекрестной проверки и малом пересечении этих подмножеств. Это может быть следствием ограниченного объема данных или свидетельством того, что перепрограммирование клетки влияет на метилирование многих генов.

Мы обнаружили, что процедура RBFE работает значительно более стабильно, поскольку она позволяет исследовать функции, выходящие за рамки лучших с точки зрения логистической регрессии.То есть исключение наиболее эффективных функций из пула показывает, имеют ли они решающее значение для хорошего качества классификации или есть другие подмножества, которые работают почти так же хорошо. На каждой итерации мы оцениваем три классификатора: (i) используя набор признаков, выбранных до текущей итерации, (ii) выбирая лучшее на данный момент подмножество, и (iii) на основе оставшихся признаков. При выборе признаков в рамках модели логистической регрессии количество признаков остается фиксированным, а остальные гиперпараметры настраиваются.Численные результаты представлены на рис. 2.

Несмотря на то, что кривые ошибок кажутся зашумленными, скорее всего, из-за ограниченного числа выборок, можно ясно видеть, что качество классификаторов, обученных на лучших на данный момент и оставшихся признаках, снижается с течением времени. Итерации RBFE. В то же время на начальных этапах затухание незначительно, если вообще присутствует. Это наблюдение подтверждает гипотезу о том, что существует множество подмножеств генов, примерно равных по своей способности различать.

Следует сказать предостережение: известно, что регуляризованным линейным моделям не хватает мощности для захвата сложных нелинейных отношений между функциями и типами классов. Таким образом, может случиться так, что признаки, пропущенные процедурой RBFE как неспособные создать высококачественную линейную модель, допустимы в качестве входных данных для нелинейной модели.

Случайные леса, как мощные нелинейные классификаторы, обычно не требуют тонкой настройки гиперпараметров. В качестве дополнительного преимущества они позволяют избежать вложенной перекрестной проверки, оставив только внешний цикл для модели оценки качества.Однако следует отметить, что, исследуя то, как признаки используются в случайном лесу, можно только ранжировать признаки от наиболее релевантных до совершенно нерелевантных. В процедуре RBFE мы выбирали 1000 функций с наивысшим рейтингом на каждой итерации. Полученная средняя ошибка неправильной классификации при перекрестной проверке и диапазон оценок для всех сгибов показаны на рисунке 3.

В целом результаты для моделей логистической регрессии и случайного леса оказались весьма схожими.Для каждой внутригенной меры можно определить подмножество признаков, содержащих очень важные гены, хотя размер этого подмножества все же слишком велик для ручной проверки.

3.3. Анализ обогащения генов

Идентификацию биологических функций, связанных с генами классификатора высшего ранга, можно выполнить с помощью стандартного анализа обогащения генов [26]. Метод определяет, можно ли перекрытие между набором генов известной или предполагаемой функциональности и набором лучших генов-классификаторов объяснить как случайное событие.Отрицательный ответ подразумевает, что статистически значимая часть функциональной группы генов имеет существенно разные профили метилирования в различающихся типах клеток. Для количественной проверки вычисляем вероятность нулевой гипотезы, значение, что гены из функциональной группы, найденные среди лучших классификаторов, попали в это множество путем случайного выбора из всего пула генов. Нулевая гипотеза отвергается, если .

Чтобы исследовать потенциальные аберрации в клеточной стволовости, мы оцениваем обогащение лучших классификаторов, установленных генами PCGT, генами MESC (метилированные в эмбриональных стволовых клетках) и репрессированными PCGT метилированными группами генов h4K4, h4K27 и их объединением (бивалентная группа ) [27].В поисках потенциальных модификаций, связанных с раком, мы тестируем обогащение 100 генами, важными для распознавания 13 типов опухолей [13, таблица S1].

Для начала мы выполняем выбор признаков на основе классификаторов дерева решений глубины 1, где различение ячеек основано на одном признаке. Жертвуя точностью классификации, можно извлечь выгоду из прозрачного значения важности признака, которое представляет собой просто среднюю ошибку ошибочной классификации. Для каждой меры внутригенного метилирования мы располагаем гены в соответствии с эффективностью классификатора отдельных генов в порядке убывания и рассматриваем только те, у которых средняя ошибка <10%.Затем мы выбираем постепенно увеличивающуюся группу лучших генов-классификаторов, содержащихся между геном № 1 и текущим геном, и вычисляем значение для гипотезы обогащения.

Результаты измерений MEAN и VAR показаны на рисунках 4 и 5 соответственно. (Другие меры не показывают значительного обогащения, и соответствующие графики не показаны.) Примечательно, что мы обнаружили, что гипотеза обогащения какой-либо функциональной группой, связанной со стволовостью, не проходит принятый порог отклонения. Наоборот, группы лучших классификаторов, основанные на показателях MEAN и VAR, демонстрируют статистически значимое обогащение генами, распознающими рак.

Повторяя процедуру для случайных лесных классификаторов, мы не только подтверждаем выраженное обогащение по онкомаркерам, но также обнаруживаем значительное обогащение по группам генов PCGT (показатель MEAN), MESC и h4K4 (показатель MEAN и VAR); см. рис. 6 и 7. Этот результат можно объяснить лучшей производительностью и чувствительностью многофункциональных классификаторов.Предположительно, они обнаруживают скрытые вариации в профилях метилирования iPSCs, скоординированные между подмножествами генов и пропущенные тривиальными классификаторами с одним признаком.

Наконец, отметим, что хотя значимые различия в группах генов стволовости и раковых генов между состояниями ЭС и иПСК выявлены, выводы об эквивалентности иПСК и ЭСК и безопасности иПСК нельзя сделать однозначно. Приводит ли различие в паттернах метилирования к биологически выраженным эффектам, необходимо проверять отдельно. Здесь наш анализ дает хорошую отправную точку.

4. Выводы

Мы изучили потенциал дифференциации эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с помощью регуляризованных алгоритмов классификации линейного машинного обучения и дерева решений, основанных на ряде показателей внутригенного метилирования. В результате было доказано, что средняя точность классификации превышает 95%, что превосходит предыдущие достижения. Мы предложили конструктивный и прозрачный метод выбора признаков, основанный на точности классификатора, а не на важности признаков.Анализ обогащения выявил статистически значимое присутствие группы стволовости и генов, дискриминирующих рак, среди выбранных наилучших классифицирующих признаков. Эти данные стимулируют дальнейшие исследования для определения функциональных последствий этих различий в паттернах метилирования. Представленный подход может широко применяться для различения клеток с разным фенотипом или в разном состоянии по их профилям метилирования, выявления групп генов, составляющих многофункциональные классификаторы, и оценки обогащения этих групп наборами генов с интересующей функциональностью.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарности

Павел Дружков, Иосиф Мееров и Алексей Заикин выражают благодарность РФФИ (проект № 14-04-01202). Павел Дружков, Иосиф Мееров, Николай Золотых, Михаил Иванченко и Алексей Заикин признают Грант №. N02.49.21.0003 (соглашение между Министерством образования и науки Российской Федерации и Нижегородским государственным университетом им. Н.И. Лобачевского).Алексей Заикин и Ахмед Алсаеди выражают признательность за поддержку со стороны Декана научных исследований (DSR) Университета короля Абдель Азиза (KAU), Джидда, в рамках гранта №. 86-130-35-РГ. Алексей Заикин благодарит CR-UK и Eve Appeal за поддержку проекта PROMISE-2016.

Дополнительные материалы

Таблица S1. Список генов, использованных для проверки обогащения: гены PCGT и MESC, репрессированные PCGT метилированные группы генов h4h5, h4K27 и их объединение (бивалентная группа), а также 100 преимущественно нестабильных генов для различения 13 типов рака [13].

1. Дополнительный материал

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

границ | Роль IL-25 в воспалении 2 типа и аутоиммунном патогенезе

Введение

Семейство интерлейкинов-17 (IL-17) принадлежит к группе цитокинов, которые играют решающую роль в защите хозяина от внеклеточных патогенов и воспалительной реакции во время аутоиммунного патогенеза (1). В качестве первого цитокина, идентифицированного в семействе IL-17, IL-17A, впервые названный цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном-8 (CTLA-8), кодирует белок с той же гомологией, что и предполагаемый белок, кодируемый геном ORF13 вируса герпеса. Саймири (2, 3).На основании последовательности IL-17A идентифицированы другие члены семейства IL-17, включая IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (также известный как IL-25) и IL-17F. Цитокины семейства IL-17 проявляют функциональную активность путем ковалентного связывания с образованием гетеродимеров или гомодимеров. IL-17A и IL-17F могут образовывать как гомодимеры, так и гетеродимеры, в то время как IL-17B, IL-17C, IL-17D и IL-25 образуют гомодимеры для связывания с рецепторами (4, 5).

Цитокины семейства IL-17 играют важную роль в защите хозяина от патогенов, а также при различных заболеваниях, включая рак и аутоиммунные расстройства (1, 6).Недавние исследования показали, что IL-17A и IL-17F действуют как провоспалительные цитокины в патогенезе синдрома Шегрена (СС) (7, 8). Кроме того, IL-17A может поддерживать ответ плазматических клеток и усугублять развитие системной красной волчанки (СКВ) (9). Также было показано, что IL-17F вызывает повреждение почечной ткани у мышей с волчанкой, что свидетельствует о патогенных функциях IL-17A и IL-17F в патогенезе волчанки (10, 11). Более того, повышенные уровни экспрессии IL-17A и IL-17F обнаруживаются в воспаленном кишечнике пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (12, 13).Кроме того, повышенный уровень IL-17A в сыворотке и повышенный уровень островковых антиген-специфических IL-17A-продуцирующих CD4 ⁺ Т-хелперных клеток (Th27) обнаруживаются у пациентов с диабетом 1 типа (СД1) при адоптивном переносе клеток Th27 в диабетиков без ожирения. (NOD) способствует воспалению поджелудочной железы (14, 15). Обнаружено, что у пациентов с рассеянным склерозом (РС) IL-17A нарушает функцию нервных клеток в центральной нервной системе (ЦНС) и вызывает разрушение тканей (16). Обширные данные указывают на то, что IL-17A играет ключевую роль в патогенезе псориаза.IL-17A может индуцировать кератиноциты для продукции различных хемокинов, которые рекрутируют иммунные клетки и способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, что приводит к ангиогенезу (17). IL-17A играет важную роль в патогенезе коллаген-индуцированного артрита (КИА) у мышей и ревматоидного артрита (РА) у пациентов (18). IL-17A стимулирует синовиоциты к продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и индуцирует стромальные клетки к продукции провоспалительных цитокинов и гемопоэтических цитокинов (19, 20).Как провоспалительный цитокин, IL-17B может привлекать нейтрофилы в иммунные реакции (21). Повышенные уровни экспрессии IL-17B были обнаружены в синовиальной ткани мышей CIA и пациентов с РА, в то время как дальнейшая блокада IL-17B нейтрализующими антителами замедляет прогрессирование заболевания, что указывает на патогенную роль IL-17B при аутоиммунных заболеваниях (22, 23). В отличие от IL-17A, IL-17C в основном экспрессируется эпителиальными клетками и может регулировать эпителиальный иммунный ответ аутокринным образом (24, 25). В мышиной модели колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS) для ВЗК, IL-17C проявляет защитную роль в развитии колита (24, 26).Однако у мышей с имиквимод-индуцированным псориазом IL-17C вызывает патогенный эффект и усугубляет псориатическое воспаление, при котором внутрикожная инъекция IL-17C вызывает лейкоцитарную инфильтрацию и утолщение эпидермиса (24). Таким образом, IL-17C выполняет разнообразные функции при развитии различных аутоиммунных заболеваний. Среди цитокинов семейства IL-17 IL-17D является менее изученным цитокином, который, как было обнаружено, индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, включая IL-6 и IL-8, в эндотелиальных клетках (27).Недавнее исследование идентифицировало CD93 как рецептор IL-17D, экспрессируемый во врожденных лимфоидных клетках группы 3 (ILC3), тогда как IL-17D оказывает противовоспалительное действие при колите, вызванном DSS, путем индукции продукции IL-22 клетками ILC3 (28).

IL-25 был впервые идентифицирован путем выравнивания последовательностей из информации о последовательностях геномной ДНК человека и рассматривался как новый провоспалительный цитокин посредством активации посредством ядерного фактора-κB (NF-κB) (29). Впоследствии ИЛ-25 был определен как цитокин типа 2, продуцируемый клетками Th3, который был способен индуцировать экспрессию генов ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 и дополнительно усиливать аллергическую воспалительную реакцию в легких и пищеварительном тракте (30). ).Недавно были рассмотрены функции IL-25 как цитокина «барьерной поверхности» в эпителиальной иммунологии и заболеваниях дыхательных путей (31, 32). Здесь мы обобщаем результаты исследований в понимании роли IL-25 в воспалении с акцентом на аутоиммунный патогенез.

IL-25 и передача его сигнала

Семейство цитокинов IL-17 связывается со своими рецепторами для передачи сигнала, которые включают пять рецепторных субъединиц: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD и IL-17RE. (33). Каждая субъединица IL-17R представляет собой белок, содержащий один трансмембранный домен с несколькими консервативными мотивами, включая внеклеточные мотивы, подобные фибронектину III, трансмембранные области и цитоплазматические домены SEF/IL-17R (SEFIR) (34).Помимо домена SEFIR, экспрессируемого всеми субъединицами IL-17R, IL-17RA также экспрессирует домен Toll/IL-1R-подобной петли (TIR-подобная петля, TILL) и домен активации C/EBPβ (CBAD) (34, 35). ). Субъединицы IL-17R мыши и человека имеют размер от 272 до 866 аминокислот и содержат полноразмерные формы и более мелкие альтернативно сплайсированные изоформы (36). Поскольку IL-17RA содержит большую часть цитоплазматических доменов, он является самым крупным членом семейства IL-17R и ключевым компонентом, используемым, по крайней мере, IL-17A/IL-17F, IL-17B и IL-25 (37–39). ).Димерные IL-17A и IL-17F могут связываться с рецепторами, состоящими из IL-17RA/IL-17RC, IL-17RA/IL-17RD или IL-17RC/IL-17RC (38, 40, 41). Кроме того, IL-17C использует IL-17RA и IL-17RE для преобразования сигнала (42). Недавно CD93 был идентифицирован как функциональный рецептор, распознающий IL-17D, но вопрос о том, связывается ли CD93 с другими рецепторами для передачи сигналов от IL-17D, требует дальнейшего изучения (28). И IL-17B, и IL-25 передают сигнал через гетеродимерный рецептор IL-17RA и IL-17RB (37, 39). IL-25 проявляет низкое сродство к IL-17RA, но высокое сродство к IL-17RB.Однако IL-25 также может связываться с IL-17RA после его захвата IL-17RB (43, 44) (таблица 1).

Таблица 1 Цитокины семейства IL-17, рецепторы и функции при аутоиммунных заболеваниях.

Домен SEFIR экспрессируется всеми членами семейства IL-17R, тогда как домен TILL и CBAD экспрессируются только IL-17RA, что указывает на то, что IL-17RA может отвечать за более сложный сигнальный процесс, чем другие субъединицы IL-17R (34 ). Домен SEFIR был идентифицирован как консервативный сегмент, сходный с доменом TIR, который, как известно, обеспечивает гомотипические взаимодействия (51).Множественные выравнивания последовательностей показали, что мотивы box 1 и box 2 в домене TIR сохраняются в домене SEFIR, что указывает на то, что белок, содержащий домен SEFIR, может гомотипно взаимодействовать с другими белками, содержащими домен SEFIR (51). Белок, содержащий домен SEFIR, участвующий в передаче сигналов семейства цитокинов IL-17, представляет собой активатор 1 (Act1), который является активатором NF-κB (52). Act1 может быть привлечен к IL-17R при вовлечении цитокинов посредством связывания домена SEFIR-SEFIR (53, 54). Два фактора, связывающих фактор, ассоциированный с фактором некроза опухоли (TNF) (связывание TRAF), показаны на N-конце Act1, поэтому белки, содержащие TRAF, включая TRAF3, TRAF6 и трансформирующий фактор роста β-активируемую киназу 1 (TGFβ-активируемую киназа 1, TAK1) связывается с IL-17R при взаимодействии (54). Домен TILL напоминает мотив блока 3 домена TIR и уникален для субъединицы IL-17RA. Мутация домена TILL вызывает у мышей недостаточный ответ на LPS (34). Другой С-концевой домен, CBAD, также уникален для субъединицы IL-17RA, который необходим для активации C/EBPβ и индукции экспрессии целевого гена IL-17 (34). Для передачи сигнала через IL-25 требуется гетеродимер субъединиц IL-17RA и IL-17RB, поэтому домен SEFIR, домен TILL и CBAD IL-17RA, а также домен SEFIR IL-17RB служат функциональными мотивами, ответственными за активацию IL. сигнал -25 (34).В отличие от IL-17RA для ассоциации требуется Act1, сообщается, что IL-17RB может напрямую связывать TRAF6 для активации NF-kB (53, 55). Однако активация митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), включая киназу, регулируемую внеклеточным сигналом (ERK), N-концевую киназу c-Jun (JNK) и p38 ниже IL-25, не зависит от TRAF6 (55).

IL-25 при воспалении 2-го типа и аутоиммунном патогенезе

Воспаление 2-го типа и аллергическая реакция

Воспаление 2-го типа в дыхательной системе является отличительной чертой таких заболеваний, как астма и аллергия (56). ИЛ-25, первоначально идентифицированный как цитокин типа 2, продуцируемый клетками Th3, способствует выработке ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, что приводит к воспалению в дыхательных путях (30). В дополнение к клеткам Th3 в качестве клеточного источника, IL-25 также может быть получен из врожденных лимфоидных клеток группы 2 (ILC2), макрофагов, эозинофилов, базофилов и легочных эпителиальных клеток (57). Сообщалось, что у трансгенных мышей со сверхэкспрессией IL-25 в клетках легочного эпителия спонтанно развиваются симптомы, подобные астме, включая продукцию слизи и инфильтрацию дыхательных путей макрофагами и эозинофилами (45).Более того, IL-25, продуцируемый Т-клетками памяти Th3, может индуцировать ангиогенез в астматической слизистой оболочке бронхов (58). Кроме того, блокада IL-25 значительно уменьшала антиген-индуцированную инфильтрацию эозинофилов и Т-клеток CD4 ⁺ в дыхательных путях (59). Примечательно, что комбинированная блокада цитокинов 2-го типа IL-13 и IL-25 была даже более эффективной, чем блокада отдельно, в уменьшении инфильтрации воспалительных клеток в дыхательных путях с ослабленной гиперреактивностью дыхательных путей и ремоделированием тканей (60). В мышиной модели астмы Т-клетки натуральные киллеры (NKT) с фенотипом CD4 ⁺ IL-17RB ⁺ способны продуцировать хемокины IL-13 и Th3 в ответ на стимуляцию IL-25 и, следовательно, способствовать гиперреактивности дыхательных путей. (61).Недавние исследования показали, что IL-25 управляет экспрессией фактора транскрипции GATA-3 в наивных Т-клетках, усиливая индукцию NFATc1 и JunB (45). Кроме того, IL-25 может повышать экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептора VEGF посредством активации путей фосфоинозитид-3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/Akt) и ERK/MAPK в эндотелиальных клетках (58). Как адапторный белок в нижестоящем семействе цитокинов IL-17, Act1 контролирует аллергическое астмоподобное воспаление, инициированное IL-25, в то время как истощение Act1 устраняет симптомы астмы у мышей (62).Кроме того, IL-25 способствует продукции эозинофилами моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка-1α (MIP-1α), IL-6 и IL-8 посредством активации JNK, p38 MAPK и Пути NF-κB (63). В совокупности имеющиеся данные указывают на то, что IL-25 играет решающую роль в развитии воспаления 2 типа. В доклиническом исследовании ABM125, моноклональное антитело против IL-25, которое нейтрализует человеческий и мышиный IL-25, показало терапевтический эффект при лечении вызванного вирусом аллергического заболевания дыхательных путей (64).Таким образом, воздействие на иммунные клетки IL-25 или IL-17RB ⁺ может представлять собой многообещающую стратегию лечения аллергического воспаления.

Воспаление кожи

Псориаз является типичным аутоиммунным заболеванием кожи, характеризующимся гиперплазией эпидермиса, повышенным ангиогенезом и кожным воспалением (65). Хотя точный патогенез псориаза не ясен, предполагается, что системный дисбаланс Th2/Th3 и вовлечение клеток Th27 способствуют инициированию и обострению этого заболевания (66).Исследования Senra et al. продемонстрировали, что IL-25, полученный из кератиноцитов, может непосредственно индуцировать воспаление кожи in vivo путем рекрутирования нейтрофилов и активации макрофагов (67, 68). IL-25 способствует рекрутированию первичных нейтрофилов человека путем активации первичных макрофагов человека. Кроме того, IL-25 стимулирует первичные макрофаги человека через активацию p38 и NF-kB (67). IL-25 в высокой степени экспрессируется в поражении кожи пациентов с псориазом и в модели псориаза на мышах.Установлено, что IL-25 способствует пролиферации IL-17RB ⁺ кератиноцитов и обострению псориаза (46). Являясь основными экспрессирующими IL-17RB клетками при псориазе, кератиноциты могут быть активированы IL-25 посредством активации транскрипционного фактора STAT3 (46). Примечательно, что блокада IL-17RA с использованием бродалумаба, корецептора для IL-17A, IL-17F и IL-25, показала высокую эффективность при лечении псориаза (69). Таким образом, блокада IL-25 может представлять собой многообещающую стратегию борьбы с воспалением кожи.

Воспалительное заболевание кишечника

Являясь хроническим воспалительным заболеванием желудочно-кишечного тракта, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает две основные идиопатические формы: язвенный колит и болезнь Крона (БК). Было признано, что нарушения иммунного ответа слизистых оболочек на комменсальную бактериальную флору, а также генетические факторы и факторы окружающей среды вносят вклад в патогенез ВЗК (70). Используя инфекцию Campylobacter jejuni и лечение декстрансульфатом натрия (DSS) для индуцирования колита у мышей, Дженнифер Р.О’Хара и др. показали значительное снижение как IL-25, так и IL-17A в гомогенатах толстой кишки мышей, а также нарушение передачи сигналов Toll-подобного рецептора 9 (TLR9) в апикальном эпителии, которое отвечает за поддержание гомеостаза толстой кишки (71). Кроме того, продукция IL-25 эпителиальными клетками кишечника ингибирует экспансию Th27 путем подавления продукции IL-23, происходящего из макрофагов (72). Кроме того, было показано, что IL-25 подавляет выработку IL-12 слизистой оболочки кишечника CD14 ⁺ клеток (73).У пациентов с активным ВЗК уровень ИЛ-25 значительно снижен в сыворотке и воспаленной слизистой оболочке. Более того, исследований in vitro показывают, что продукция TNF, IFNγ и IL-17A в ВЗК CD4 ⁺ Т-клетках ингибируется IL-25, который также выполняет ингибирующую функцию в дифференцировке Th2 и Th27 (47). Точно так же уровни IL-25 в кишечнике пациентов с ВЗК значительно ниже, чем у здоровых людей. Соответственно, стимуляция нормальных эксплантатов толстой кишки с помощью TNF-α снижала синтез IL-25 (74).Однако обработка TGF-β1 индуцирует продукцию IL-25 в нормальных эксплантатах толстой кишки (74). Интересно, что мыши с дефицитом IL-25 проявляют устойчивость к колиту, вызванному DSS, в то время как IL-25 активирует экспрессию IL-33, IL-6 и TNFα в эпителиальных клетках толстой кишки, что указывает на то, что IL-25 может способствовать патогенезу ВЗК (75) . В настоящее время неясно, как IL-25 проявляет двойную функцию в различных типах клеток или стадиях ВЗК. Таким образом, ожидаются дальнейшие клинические исследования, чтобы утвердить IL-25 в качестве терапевтической мишени для лечения пациентов с ВЗК.

Диабет 1 типа

Диабет 1 типа (СД1) характеризуется нарушениями иммунной регуляции, включая разрушение β-клеток поджелудочной железы, запускаемое Т-клетками, такими как клетки Th2 и клетки Th27 (76, 77). Однако IL-25, как член семейства цитокинов IL-17, проявляет ингибирующее действие на патогенез диабета 1 типа. Исследования Emamaullee et al. сообщили, что введение IL-25 мышам с диабетом без ожирения (NOD) со спонтанным началом T1D значительно снижает инфильтрацию Т-клеток в поджелудочной железе и снижает уровень аутоантител в сыворотке с эффектами, аналогичными введению анти-IL-17A, предполагая защитную роль IL-17A. 25 в патогенезе СД1 (78).Интересно, что мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) пациентов с СД1 демонстрируют значительно повышенную экспрессию IL-25 вместе с повышенной продукцией IL-17A и IL-6 по сравнению со здоровыми донорами (79). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных двойных функций ИЛ-25 в опосредовании воспалительных реакций при СД1, что может дать обоснование терапевтического дизайна блокады ИЛ-25 для лечения пациентов с СД1 на разных стадиях заболевания.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки, повреждением хрящей и эрозией костей, что в дальнейшем приводит к разрушению суставов. Было показано, что ИЛ-25 сверхпродуцируется синовиальными фибробластами РА в качестве провоспалительного цитокина во время патогенеза заболевания (80). Однако IL-25 также может действовать как рецепторный антагонист функции IL-17A, что приводит к подавлению ответа Th27. Более того, IL-25 может ингибировать индуцированный IL-22 остеокластогенез посредством активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и пути p38 MAPK (81, 82). Лавокат и др. сообщили, что синовиоциты РА экспрессируют IL-17RB, а также секретируют IL-25, в то время как лечение TNFα увеличивает экспрессию IL-17RB (81).Обработка IL-25 фибробластоподобных синовиоцитов (FLS) у пациентов с РА ингибирует фосфорилирование p38, тогда как предварительная обработка IL-25 подавляет фосфорилирование STAT3, p38 и IκB-α, запускаемое стимуляцией IL-22 в FLS у пациентов с РА (82). У мышей с артритом, индуцированным коллагеном II (CIA), IL-25 значительно повышается на поздней стадии CIA, в то время как IL-17 повышается на ранней стадии, что позволяет предположить, что IL-25 и IL-17 могут быть вовлечены в прогрессирование артрита. на разных стадиях воспалительных реакций (83).

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое аутоиммунное неврологическое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое поражает миелинизированные аксоны и разрушает миелин и аксоны в различной степени (84). Клетки Th27 были охарактеризованы как основная субпопуляция CD4 ⁺ Т-клеток, опосредующая патогенез РС. Недавние исследования показывают, что мыши с дефицитом ИЛ-25 ( IL25 ^-/- ) очень восприимчивы к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту (ЭАЭ), мышиной модели рассеянного склероза человека, в то время как нейтрализация ИЛ-17А предотвращает ЭАЭ при ИЛ-25. -дефицитных мышей, что указывает на роль IL-25 в ослаблении воспаления путем ингибирования функции Th27 (48).Кроме того, IL-25 ингибирует запускаемое Т-клетками повреждение нейронов и гибель клеток за счет снижения экспрессии антигена-1, ассоциированного с функцией лимфоцитов (LFA-1) (85). Более того, Sonobe Y et al. сообщили, что при TNF-α-индуцированном нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) лечение IL-25 подавляет экспрессию соединительной молекулы адгезии claudin-5, посредством фосфорилирования протеинкиназы C-эпсилон (PKCϵ), предполагая, что IL- 25, продуцируемые эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, могут поддерживать целостность ГЭБ (86).В совокупности имеющиеся данные указывают на защитную роль IL-25 в развитии РС.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, поражающее множество органов, включая почки и головной мозг, характеризующееся отложением антиядерных аутоантител (АНА) и иммунных комплексов в почках, что в дальнейшем вызывает иммунокомплексный гломерулонефрит ( 87, 88). Несколько исследований показывают, что IL-25 вместе с другими цитокинами, связанными с Th3, значительно повышен у пациентов с СКВ, особенно у пациентов с волчаночным нефритом, что способствует патогенезу СКВ (89, 90).Хотя IL-25 активируется у пациентов с СКВ, IL-25 может улучшать патогенез волчанки у мышей за счет ингибирования воспалительных цитокинов (49). Недавно мы определили критическую роль IL-17 в поддержании выживания плазматических клеток и продукции аутоантител как у пациентов с СКВ, так и у мышей с волчанкой (9). В настоящее время неясно, модулирует ли IL-25 множественные функции различных субпопуляций В-клеток в аутоиммунном патогенезе (91). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играет ли IL-25 провоспалительную или противовоспалительную роль при развитии СКВ.

Синдром Шегрена

Первичный синдром Шегрена (ПСШ) характеризуется как системное аутоиммунное заболевание с прогрессирующим воспалением слюнных желез (СЖ) и слезных желез, что приводит к сухости во рту и глазах (92). Наши предыдущие исследования показали, что клетки Th27 играют важную роль в инициировании патогенеза СС, что указывает на ключевую роль IL-17A в СС (7). Недавно мы наблюдали значительно повышенную экспрессию IL-25 в СГ и периферической крови пациентов с ПСШ по сравнению со здоровым контролем (50).В культуре IL-25 значительно увеличивает количество IL-17RB ⁺ воспалительных ILC2 (iILC2) из ​​SG и периферической крови (50). Кроме того, блокада IL-25 с помощью нейтрализующего антитела заметно улучшает скорость слюноотделения и уменьшает повреждение тканей SG у мышей с экспериментальным SS (ESS), что сопровождается снижением инфильтрации ILC2 в SG мышей ESS. В SG пациентов с pSS значительная активация TRAF6 в CD3 ⁺ T-клетках и ILC2 предполагает, что сигнал IL-25 является функциональным через , координирующий активацию ERK1/2 и относительных факторов транскрипции (50).Недавние исследования показывают, что ILC2 провоцирует воспаление в дыхательных путях, вызывая стойкие симптомы астмы, которые могут быть активированы IL-25. Таким образом, имеющиеся исследования показали, что IL-25 играет патогенную роль в развитии СС (50, 93).

Заключение и перспектива

Как член семейства цитокинов IL-17, IL-25 действует главным образом как цитокин типа 2 и функционально отличается от других цитокинов IL-17. При воспалении и аутоиммунном патогенезе IL-25 связывается с экспрессией рецепторной субъединицы IL-17RB в иммунных клетках и тканевых клетках, тогда как уровни IL-25 повышаются в периферической крови и воспалительном микроокружении.Текущие исследования показывают, что IL-25 играет двойную роль в регуляции иммунных реакций при развитии аутоиммунных заболеваний. Как провоспалительный цитокин, ИЛ-25 усугубляет аллергическое воспаление, способствуя продукции цитокинов типа 2, включая ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, клетками Th3. Более того, IL-25 активирует врожденные иммунные клетки и индуцирует пролиферацию, продукцию других провоспалительных цитокинов и рекрутирование иммунных клеток при псориазе и СС. Напротив, IL-25 оказывает противовоспалительное действие, ингибируя дифференцировку Th2 или Th27 посредством продукции цитокинов Th3 при ВЗК, СД1, РА, РС и СКВ (таблица 2 и рисунок 1).Учитывая, что IL-25 выполняет двойную функцию при различных аутоиммунных заболеваниях, необходимы дальнейшие исследования для определения точных ролей, которые IL-25 играет на разных стадиях воспалительных реакций и аутоиммунных заболеваний. Все больше данных указывает на функциональное разнообразие как В-клеток, так и Т-клеток в аутоиммунном патогенезе. Будущие исследования роли IL-25 в регуляции иммунных реакций могут внести вклад в разработку новых терапевтических вмешательств, направленных на IL-25 для лечения воспалительных заболеваний.

Таблица 2 ИЛ-25 при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях.

Рисунок 1 Роль IL-25 в воспалении 2 типа и аутоиммунном патогенезе. При развитии аутоиммунных заболеваний ИЛ-25 играет провоспалительную или противовоспалительную роль, активируя или ингибируя иммунные клетки и клетки тканей. Auto Abs, аутоантитела; Базо, базофил; BCEC, эпителиальная клетка капилляров головного мозга; Эос, эозинофил; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; IEC, эндотелиальные клетки кишечника; ILC2, группа 2 врожденных лимфоидных клеток; СС, синдром Шегрена; MΦ, макрофаг; Моно, моноцит; РС, рассеянный склероз; РА, ревматоидный артрит; СКВ, системная красная волчанка; СД1, сахарный диабет 1 типа.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (NSFC) (82071817), Генеральным исследовательским фондом Совета по исследовательским грантам Гонконга (17113319) и Программой тематических исследований (T12-703/19R), Health Исследовательский фонд Ичанского научно-технического бюро (A20-2-035) и схема начального финансирования HKU для стратегических междисциплинарных исследований.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

2. Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, Rousseau AM, Painter SL, Comeau MR, et al. Вирус герпеса Саймири кодирует новый цитокин, IL-17, который связывается с новым цитокиновым рецептором. Иммунитет (1995) 3(6):811–21. doi: 10.1016/1074-7613(95)-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3.Rouvier E, Luciani MF, Mattei MG, Denizot F, Golstein P. Ctla-8, клонированный из активированной Т-клетки, несущий последовательности нестабильности матричной РНК, обогащенной AU, и гомологичный гену герпесвируса Saimiri. J Immunol (1993) 150(12):5445–56.

Реферат PubMed | Google Scholar

5. Wright JF, Guo Y, Quazi A, Luxenberg DP, Bennett F, Ross JF, et al. Идентификация гетеродимера интерлейкина 17f/17a в активированных Cd4+ Т-клетках человека. J Biol Chem (2007) 282(18):13447–55.doi: 10.1074/jbc.M700499200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Wang X, Lin X, Zheng Z, Lu B, Wang J, Tan AH, et al. Липиды, полученные от хозяина, управляют ответом легочных гамма-дельта-Т-клеток, чтобы обеспечить раннюю защиту от вирусной инфекции гриппа. Нацкоммуна (2021) 12(1):1914. doi: 10.1038/s41467-021-22242-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Lin X, Rui K, Deng J, Tian J, Wang X, Wang S и др.Клетки Th27 играют решающую роль в развитии экспериментального синдрома Шегрена. Энн Реум Дис (2015) 74 (6): 1302–10. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204584

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

8. Gan Y, Zhao X, He J, Liu X, Li Y, Sun X и др. Повышенный уровень интерлейкина-17F связан с повышенным уровнем аутоантител и имеет большее клиническое значение, чем интерлейкин-17А, при первичном синдроме Шегрена. J Immunol Res (2017) 2017:4768408.doi: 10.1155/2017/4768408

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Ma K, Du W, Xiao F, Han M, Huang E, Peng N, et al. IL-17 поддерживает ответ плазматических клеток посредством P38-опосредованной стабильности РНК Bcl-Xl в патогенезе волчанки. Cell Mol Immunol (2020). doi: 10.1038/s41423-020-00540-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Riedel JH, Paust HJ, Krohn S, Turner JE, Kluger MA, Steinmetz OM, et al. IL-17f способствует повреждению тканей при аутоиммунных заболеваниях почек. J Am Soc Nephrol (2016) 27(12):3666–77. doi: 10.1681/ASN.2015101077

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Li D, Guo B, Wu H, Tan L, Chang C, Lu Q. Интерлейкин-17 при системной красной волчанке: всесторонний обзор. Аутоиммунитет (2015) 48(6):353–61. doi: 10.3109/08916934.2015.1037441

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Seiderer J, Elben I, Diegelmann J, Glas J, Stallhofer J, Tillack C, et al.Роль нового цитокина Th27 IL-17F при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК): усиленная экспрессия толстокишечного IL-17F при активной болезни Крона и анализ полиморфизма IL17F P.His161Arg при ВЗК. Воспаление кишечника Dis (2008) 14(4):437–45. doi: 10.1002/ibd.20339

Полный текст CrossRef | Google Scholar

14. Baharlou R, Ahmadi-Vasmehjani A, Davami MH, Faraji F, Atashzar MR, Karimipour F, et al. Повышенные уровни цитокинов, ассоциированных с T-Helper 17, у пациентов с диабетом I типа: индикаторы наблюдения за течением заболевания. Иммунол Инвест (2016) 45(7):641–51. doi: 10.1080/08820139.2016.1197243

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

15. Martin-Orozco N, Chung Y, Chang SH, Wang YH, Dong C. Клетки Th27 способствуют воспалению поджелудочной железы, но эффективно вызывают диабет только у больных с лимфопенией после преобразования в клетки Th2. Eur J Immunol (2009) 39(1):216–24. doi: 10.1002/eji.200838475

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16.Колбингер Ф., Хупперц С., Мир А., Падова Ф.Д. IL-17A и рассеянный склероз: сигнальные пути, клетки-продуценты и клетки-мишени в центральной нервной системе. Curr Drug Targets (2016) 17(16):1882–93. doi: 10.2174/1389450117666160307144027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. AbuHilal M, Walsh S, Shear N. Роль IL-17 в патогенезе псориаза и обновленная информация об ингибиторах IL-17 для лечения бляшечного псориаза. J Cutan Med Surg (2016) 20(6):509–16.doi: 10.1177/1203475416651605

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

18. Lai Kwan Lam Q, King Hung Ko O, Zheng BJ, Lu L. Сайленсинг гена BAFF подавляет образование Th27-клеток и облегчает аутоиммунный артрит. Proc Natl Acad Sci USA (2008) 105(39):14993–8. doi: 10.1073/pnas.0806044105

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Chabaud M, Durand JM, Buchs N, Fossiez F, Page G, Frappart L, et al.Человеческий интерлейкин-17: Т-клеточный провоспалительный цитокин, продуцируемый ревматоидным синовиальным оболочкой. Arthritis Rheum (1999) 42(5):963–70. doi: 10.1002/1529-0131(199905)42:5<963::AID-ANR15>3.0.CO;2-E

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

20. Фоссьез Ф., Джоссу О., Чомарат П., Флорес-Ромо Л., Айт-Яхия С., Маат С. и др. Т-клеточный интерлейкин-17 побуждает стромальные клетки продуцировать провоспалительные и гемопоэтические цитокины. J Exp Med (1996) 183(6):2593–603.doi: 10.1084/jem.183.6.2593

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Shi Y, Ullrich SJ, Zhang J, Connolly K, Grzegorzewski KJ, Barber MC, et al. Новая пара цитокиновый рецептор-лиганд. Идентификация, молекулярная характеристика и иммуномодулирующая активность in vivo. J Biol Chem (2000) 275(25):19167–76. doi: 10.1074/jbc.M8199

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

22. Kouri VP, Olkkonen J, Ainola M, Li TF, Bjorkman L, Konttinen YT, et al.Нейтрофилы продуцируют интерлейкин-17В в ревматоидной синовиальной ткани. Rheumatol (Оксфорд) (2014) 53(1):39–47. doi: 10.1093/rheumatology/ket309

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Robak E, Kulczycka-Siennicka L, Gerlicz Z, Kierstan M, Korycka-Wolowiec A, Sysa-Jedrzejowska A. Корреляции между концентрациями интерлейкина (IL)-17A, IL-17B и IL-17F, и Эндотелиальные клетки и проангиогенные цитокины у пациентов с системной красной волчанкой. Eur Cytokine Netw (2013) 24(1):60–8.doi: 10.1684/ecn.2013.0330

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

24. Ramirez-Carrozzi V, Sambandam A, Luis E, Lin Z, Jeet S, Lesch J, et al. IL-17C регулирует врожденную иммунную функцию эпителиальных клеток аутокринным образом. Nat Immunol (2011) 12(12):1159–66. doi: 10.1038/ni.2156

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

25. Li H, Chen J, Huang A, Stinson J, Heldens S, Foster J, et al. Клонирование и характеристика IL-17B и IL-17C, двух новых членов семейства цитокинов IL-17. Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(2):773–8. doi: 10.1073/pnas.97.2.773

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Reynolds JM, Martinez GJ, Nallaparaju KC, Chang SH, Wang YH, Dong C. Передний край: регуляция воспаления кишечника и барьерной функции с помощью IL-17C. J Immunol (2012) 189(9):4226–30. doi: 10.4049/jimmunol.1103014

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

27. Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R.Передовой опыт: IL-17D, новый член семейства IL-17, стимулирует выработку цитокинов и ингибирует кроветворение. J Immunol (2002) 169(2):642–6. doi: 10.4049/jimmunol.169.2.642

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

28. Huang J, Lee HY, Zhao X, Han J, Su Y, Sun Q, et al. Интерлейкин-17D регулирует функцию врожденных лимфоидных клеток группы 3 через свой рецептор CD93. Иммунитет (2021) 54(4):673–86.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.018

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Lee J, Ho WH, Maruoka M, Corpuz RT, Baldwin DT, Foster JS, et al. IL-17E, новый провоспалительный лиганд для гомолога рецептора IL-17 IL-17Rh2. J Biol Chem (2001) 276(2):1660–4. doi: 10.1074/jbc.M008289200

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

30. Fort MM, Cheung J, Yen D, Li J, Zurawski SM, Lo S, et al. IL-25 индуцирует IL-4, IL-5 и IL-13 и Th3-ассоциированные патологии in vivo. Иммунитет (2001) 15(6):985–95. doi: 10.1016/S1074-7613(01)00243-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31.Боровчик Дж., Шутова М., Брембилла Н.С., Бенке В.Х. IL-25 (IL-17E) в эпителиальной иммунологии и патофизиологии. J Allergy Clin Immunol (2021) S0091-6749(20):32417–9. doi: 10.1016/j.jaci.2020.12.628

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Хун Х., Ляо С., Чен Ф., Ян Ц., Ван Д.Ю. Роль IL-25, IL-33 и TSLP в инициировании заболеваний дыхательных путей, ведущих к воспалению типа 2. Аллергия (2020) 75(11):2794–804. doi: 10.1111/all.14526

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34.Майтра А., Шен Ф., Ханел В., Моссман К., Токер Дж., Сварт Д. и др. Различные функциональные мотивы в рецепторе IL-17 регулируют передачу сигнала и экспрессию гена-мишени. Proc Natl Acad Sci USA (2007) 104(18):7506–11. doi: 10.1073/pnas.0611589104

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

35. Shen F, Li N, Gade P, Kalvakolanu DV, Weibley T, Doble B, et al. Передача сигналов рецептора IL-17 ингибирует C/Ebpbeta путем последовательного фосфорилирования регуляторного домена 2. Sci Signal (2009) 2 (59): ra8. doi: 10.1126/scisignal.2000066

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

37. Ramirez-Carrozzi V, Ota N, Sambandam A, Wong K, Hackney J, Martinez-Martin N, et al. Передний край: IL-17b использует IL-17RA и IL-17RB для индуцирования воспаления типа 2 из лимфоцитов человека. J Immunol (2019) 202(7):1935–41. doi: 10.4049/jimmunol.1800696

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38.Райт Дж.Ф., Беннетт Ф., Ли Б., Брукс Дж., Люксенберг Д.П., Уиттерс М.Дж. и др. Сигналы гетеродимерных цитокинов IL-17f/IL-17a человека через рецепторный комплекс IL-17RA/IL-17RC. J Immunol (2008) 181(4):2799–805. doi: 10.4049/jimmunol.181.4.2799

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Rickel EA, Siegel LA, Yoon BR, Rottman JB, Kugler DG, Swart DA, et al. Идентификация функциональных ролей как IL-17RB, так и IL-17RA в опосредовании активности, индуцированной IL-25. J Immunol (2008) 181(6):4299–310. doi: 10.4049/jimmunol.181.6.4299

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

40. Гепферт А., Леманн С., Бланк Дж., Колбингер Ф., Рондо Дж. М. Структурный анализ показывает, что цитокин IL-17f образует гомодимерный комплекс с рецептором IL-17RC для управления независимой от IL-17ra передачей сигналов. Иммунитет (2020) 52(3):499–512.e5. doi: 10.1016/j.immuni.2020.02.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41.Su Y, Huang J, Zhao X, Lu H, Wang W, Yang XO и др. Рецептор интерлейкина-17 D представляет собой альтернативный рецептор для интерлейкина-17A, важного при псориазоподобном воспалении кожи. Sci Immunol (2019) 4(36):eaau9657. doi: 10.1126/sciimmunol.aau9657

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

42. Chang SH, Reynolds JM, Pappu BP, Chen G, Martinez GJ, Dong C. Интерлейкин-17C способствует ответу клеток Th27 и аутоиммунному заболеванию через рецептор интерлейкина-17 E. Иммунитет (2011) 35(4):611–21. doi: 10.1016/j.immuni.2011.09.010

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

43. Hymowitz SG, Filvaroff EH, Yin JP, Lee J, Cai L, Risser P, et al. IL-17 принимают складку цистинового узла: структура и активность нового цитокина, IL-17F, и значение для связывания с рецептором. EMBO J (2001) 20(19):5332–41. doi: 10.1093/emboj/20.19.5332

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

45.Angkasekwinai P, Park H, Wang YH, Wang YH, Chang SH, Corry DB и др. Интерлейкин 25 способствует инициации проаллергических реакций типа 2. J Exp Med (2007) 204(7):1509–17. doi: 10.1084/jem.20061675

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

46. Xu M, Lu H, Lee YH, Wu Y, Liu K, Shi Y и другие. Цепь авторегуляции, опосредованная интерлейкином-25, в кератиноцитах играет ключевую роль в псориатическом воспалении кожи. Иммунитет (2018) 48(4):787–98.е4. doi: 10.1016/j.immuni.2018.03.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

47. Su J, Chen T, Ji XY, Liu C, Yadav PK, Wu R, et al. IL-25 подавляет иммунный ответ Th2/Th27 зависимым от IL-10 образом при воспалительном заболевании кишечника. Воспаление кишечника Dis (2013) 19(4):720–8. doi: 10.1097/MIB.0b013e3182802a76

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Kleinschek MA, Owyang AM, Joyce-Shaikh B, Langrish CL, Chen Y, Gorman DM, et al.IL-25 регулирует функцию Th27 при аутоиммунном воспалении. J Exp Med (2007) 204(1):161–70. doi: 10.1084/jem.20061738

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

49. Li Y, Wang R, Liu S, Liu J, Pan W, Li F, et al. Интерлейкин-25 активируется у пациентов с системной красной волчанкой и облегчает течение мышиной волчанки за счет ингибирования продукции воспалительных цитокинов. Int Immunopharmacol (2019) 74:105680. doi: 10.1016/j.intimp.2019.105680

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50.Guggino G, Lin X, Rizzo A, Xiao F, Saieva L, Raimondo S, et al. Ось интерлейкина-25 участвует в патогенезе первичного и экспериментального мышиного синдрома Шегрена у человека. Ревматоидный артрит (2018) 70(8):1265–75. doi: 10.1002/art.40500

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

51. Новатчкова М., Лейббрандт А., Верзова Дж., Нойбузер А., Эйзенхабер Ф. Суперсемейство доменов STIR в передаче сигнала, развитии и иммунитете. Trends Biochem Sci (2003) 28(5):226–9.doi: 10.1016/S0968-0004(03)00067-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

52. Lv F, Song LJ, Wang XH, Qiu F, Li XF. Роль Act1, белка, активирующего NF-kappaB, в уровнях IL-6 и IL-8, индуцированных стимуляцией IL-17 в клетках SW982. Фарм Биол (2013) 51(11):1444–50. doi: 10.3109/13880209.2013.798668

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

54. Qian Y, Liu C, Hartupee J, Altuntas CZ, Gulen MF, Jane-Wit D, et al.Адаптер Act1 необходим для интерлейкин-17-зависимой передачи сигналов, связанных с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями. Nat Immunol (2007) 8(3):247–56. doi: 10.1038/ni1439

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

55. Maezawa Y, Nakajima H, Suzuki K, Tamachi T, Ikeda K, Inoue J, et al. Участие фактора 6, ассоциированного с рецептором TNF, в передаче сигналов рецептора IL-25. J Immunol (2006) 176(2):1013–8. doi: 10.4049/jimmunol.176.2.1013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56.Патель Н.Н., Кохански М.А., Майна И.В., Уоркман А.Д., Герберт Д.Р., Коэн Н.А. Стражи у стены: цитокины эпителиального происхождения служат триггерами воспаления верхних дыхательных путей 2-го типа. Int Forum Allergy Rhinol (2019) 9(1):93–9. doi: 10.1002/alr.22206

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

58. Corrigan CJ, Wang W, Meng Q, Fang C, Wu H, Reay V, et al. Цитокин IL-25, усиливающий Т-клетки памяти Т-хелперов 2 типа (Th3), обладает потенциалом стимулировать ангиогенез при астме. Proc Natl Acad Sci USA (2011) 108(4):1579–84. doi: 10.1073/pnas.1014241108

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

59. Tamachi T, Maezawa Y, Ikeda K, Kagami S, Hatano M, Seto Y, et al. IL-25 усиливает аллергическое воспаление дыхательных путей путем амплификации Th3-клеточно-зависимого пути у мышей. J Allergy Clin Immunol (2006) 118(3):606–14. doi: 10.1016/j.jaci.2006.04.051

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60.Zhang FQ, Han XP, Zhang F, Ma X, Xiang D, Yang XM и др. Терапевтическая эффективность совместной блокады IL-13 и IL-25 при воспалении и ремоделировании дыхательных путей в мышиной модели астмы. Int Immunopharmacol (2017) 46:133–40. doi: 10.1016/j.intimp.2017.03.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

61. Terashima A, Watarai H, Inoue S, Sekine E, Nakagawa R, Hase K, et al. Новое подмножество клеток Nkt мыши, несущих рецептор IL-17 B, реагирует на IL-25 и способствует гиперреактивности дыхательных путей. J Exp Med (2008) 205(12):2727–33. doi: 10.1084/jem.20080698

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

62. Claudio E, Sonder SU, Saret S, Carvalho G, Ramalingam TR, Wynn TA, et al. Адаптерный белок CIKS/Act1 необходим для опосредованного IL-25 аллергического воспаления дыхательных путей. J Immunol (2009) 182(3):1617–30. doi: 10.4049/jimmunol.182.3.1617

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

63. Вонг К.К., Чунг П.Ф., Ип В.К., Лам К.В.Индуцированное интерлейкином-25 высвобождение хемокинов и интерлейкина-6 из эозинофилов опосредуется митоген-активируемой протеинкиназой P38, N-концевой киназой C-Jun и ядерным фактором-каппабом. Am J Respir Cell Mol Biol (2005) 33(2):186–94. doi: 10.1165/rcmb.2005-0034OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

64. Bartlett N GJ, Williams T, Vincent T, Jackson C, Alton K, Shimkets R. Доклиническая разработка антител Abm125 против IL-25 для лечения обострений вирусной астмы идентифицирует IL-25-опосредованную регуляцию типа 2 -и противовирусный иммунитет.В: C31 Mechanistic Insights In Lung Infection, vol. 197. Am Thoracic Soc (2018). п. А7759–А7759.

Google Scholar

65. Монтелеоне Г., Паллоне Ф., Макдональд Т.Т., Чименти С., Костанцо А. Псориаз: от патогенеза к новым терапевтическим подходам. Clin Sci (Лондон) (2011) 120 (1): 1–11. doi: 10.1042/CS20100163

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

66. Jain S, Kaur IR, Das S, Bhattacharya SN, Singh A. T Helper 1 to T Helper 2 Изменение экспрессии цитокинов: ауторегуляторный процесс при прогрессировании суперантиген-ассоциированного псориаза? J Med Microbiol (2009) 58 (Pt 2): 180–4.doi: 10.1099/jmm.0.003939-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

67. Senra L, Mylonas A, Kavanagh RD, Fallon PG, Conrad C, Borowczyk-Michalowska J, et al. IL-17E (IL-25) усиливает врожденный иммунный ответ при воспалении кожи. J Invest Dermatol (2019) 139(8):1732–42.e17. doi: 10.1016/j.jid.2019.01.021

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

68. Senra L, Stalder R, Alvarez Martinez D, Chizzolini C, Boehncke WH, Brembilla NC.IL-17E, полученный из кератиноцитов, способствует воспалению при псориазе. J Invest Dermatol (2016) 136(10):1970–80. doi: 10.1016/j.jid.2016.06.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

71. О’Хара Дж. Р., Финер Т. Д., Фишер К. Д., Бурет А. Г. Campylobacter Jejuni разрушает передачу сигналов защитного Toll-подобного рецептора 9 в эпителиальных клетках толстой кишки и увеличивает тяжесть индуцированного декстрансульфатом натрия колита у мышей. Infect Immun (2012) 80(4):1563–71.doi: 10.1128/IAI.06066-11

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

72. Zaph C, Du Y, Saenz SA, Nair MG, Perrigoue JG, Taylor BC, et al. Комменсал-зависимая экспрессия IL-25 регулирует ось IL-23-IL-17 в кишечнике. J Exp Med (2008) 205(10):2191–8. doi: 10.1084/jem.20080720

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

73. Caruso R, Sarra M, Stolfi C, Rizzo A, Fina D, Fantini MC, et al. Интерлейкин-25 ингибирует выработку интерлейкина-12 и воспаление в кишечнике, вызванное клетками Th2. Гастроэнтерология (2009) 136(7):2270–9. doi: 10.1053/j.gastro.2009.02.049

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

74. Fina D, Franze E, Rovedatti L, Corazza GR, Biancone L, Sileri PP, et al. Производство интерлейкина-25 по-разному регулируется TNF-альфа и TGF-бета1 в кишечнике человека. Mucosal Immunol (2011) 4(2):239–44. doi: 10.1038/mi.2010.68

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

75. Wang AJ, Smith A, Li Y, Urban JF Jr, Ramalingam TR, Wynn TA, et al.Генетическая делеция IL-25 (IL-17e) придает устойчивость к индуцированному декстрансульфатом натрия колиту у мышей. Cell Biosci (2014) 4:72. doi: 10.1186/2045-3701-4-72

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

76. Trembleau S, Penna G, Bosi E, Mortara A, Gately MK, Adorini L. Interleukin 12 Введение индуцирует Т-хелперные клетки типа 1 и ускоряет развитие аутоиммунного диабета у мышей NOD. J Exp Med (1995) 181(2):817–21. doi: 10.1084/jem.181.2.817

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78.Emamaullee JA, Davis J, Merani S, Toso C, Elliott JF, Thiesen A, et al. Ингибирование клеток Th27 регулирует аутоиммунный диабет у мышей NOD. Диабет (2009) 58(6):1302–11. doi: 10.2337/db08-1113

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

79. Кумар П., Натараджан К., Шанмугам Н. Управляемая высоким уровнем глюкозы экспрессия провоспалительных генов цитокинов и хемокинов в лимфоцитах: молекулярные механизмы экспрессии генов семейства IL-17. Cell Signal (2014) 26(3):528–39.doi: 10.1016/j.cellsig.2013.11.031

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

80. Su X, Huang Q, Chen J, Wang M, Pan H, Wang R, et al. Каликозин подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов посредством активации P62/Nrf2-связанной гемооксигеназы 1 в синовиальных фибробластах ревматоидного артрита. Pharmacol Res (2016) 113 (Pt A): 695–704. doi: 10.1016/j.phrs.2016.09.031

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81.Лавокат Ф., Ндонго-Тиам Н., Миоссек П. Интерлейкин-25, продуцируемый синовиоцитами, оказывает противовоспалительное действие, выступая в качестве антагониста рецептора для функции интерлейкина-17А. Фронт Иммунол (2017) 8:647. doi: 10.3389/fimmu.2017.00647

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

82. Min HK, Won JY, Kim BM, Lee KA, Lee SJ, Lee SH и другие. Интерлейкин (IL)-25 подавляет индуцированный IL-22 остеокластогенез при ревматоидном артрите посредством пути STAT3 и P38 Mapk/IkappaBalpha. Arthritis Res Ther (2020) 22(1):222. doi: 10.1186/s13075-020-02315-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

83. Kaiwen W, Zhaoliang S, Yinxia Z, Siamak SS, Zhijun J, Yuan X, et al. Изменения и значение IL-25 при экспериментальном артрите, индуцированном куриным коллагеном II (Cia). Rheumatol Int (2012) 32(8):2331–8. doi: 10.1007/s00296-011-1955-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

85. Тернер Д.А., Хайле Ю., Джулиани Ф.IL-25 предотвращает нейротоксичность, опосредованную Т-клетками, путем снижения экспрессии Lfa-1. J Нейроиммунол (2013) 265(1-2):11–9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.10.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

86. Сонобе Ю., Такеучи Х., Катаока К., Ли Х., Джин С., Мимуро М. и др. Интерлейкин-25, экспрессируемый эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, поддерживает функцию гематоэнцефалического барьера зависимым от протеинкиназы цепсилон образом. J Biol Chem (2009) 284(46):31834–42.doi: 10.1074/jbc.M109.025940

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

87. Ma K, Li J, Wang X, Lin X, Du W, Yang X и др. Плазматические клетки Tlr4(+)Cxcr4(+) стимулируют развитие нефрита при системной красной волчанке. Энн Реум Дис (2018) 77 (10): 1498–506. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213615

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

89. Selvaraja M, Abdullah M, Arip M, Chin VK, Shah A, Amin Nordin S. Повышенный уровень интерлейкина-25 и его связь с цитокинами Th3 при системной красной волчанке с волчаночным нефритом. PloS One (2019) 14(11):e0224707. doi: 10.1371/journal.pone.0224707

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

90. Guo C, Zhou M, Zhao S, Huang Y, Wang S, Fu R, et al. Врожденное нарушение лимфоидных клеток с увеличением ILC1 при системной красной волчанке. Clin Immunol (2019) 202:49–58. doi: 10.1016/j.clim.2019.03.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

91. Ma K, Wang X, Shi X, Lin X, Xiao F, Ma X и др.Расширение функционального разнообразия плазматических клеток при иммунитете и воспалении. Cell Mol Immunol (2020) 17(4):421–2. doi: 10.1038/s41423-019-0308-z

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

93. Zhao X, Gan Y, Jin Y, He J, Jia R, Li Y и др. Интерлейкин 17E связан с гематологическим участием и продукцией аутоантител при первичном синдроме Шегрена. Clin Exp Rheumatol (2021) 39(2):378–84.

Реферат PubMed | Академия Google

94.Su J, Xie C, Fan Y, Cheng W, Hu Y, Huang Q и др. Интерлейкин-25 усиливает способность мезенхимальных стволовых клеток индуцировать регенерацию эпителиальных клеток кишечника. Am J Transl Res (2017) 9(12):5320–31.

Реферат PubMed | Google Scholar

Р. А. Ганеев, “Генерация высших гармоник интенсивного лазерного излучения в плазме, создаваемой предимпульсом, воздействующим на поверхность твердотельной мишени”, УФН, 179:1 (2009), 65–90; физ. Усп., 52:1 (2009), 55–77

Виктория Дудакова Статистика ММА, Фото, Новости, Видео, Биография